Info für Zuweiser - neuroendokrine pankreastumore

Geschichtliche Entwicklung
Mit der Entdeckung und Anwendung des Insulins von Banting und Best 1922 zur Behandlung des Diabetes mellitus wurde auch bei Nicht-Diabetiker Hypoglykämiesymptome beobachtet, ähnlich den Symptomen nach Überdosierung von Insulin bei der Behandlung des Diabetes mellitus. Diese Beobachtung führte zu einer neuen eigenständigen Erkrankung, dem organischen Hyperinsulinismus. Darüber hinaus konnte W.J. Mayo 1926 erstmals bei einem Patienten mit schwerer Hypoglykämie einen bösartigen Inselzelltumor identifizieren. Nach dessen Tod wurden biologische Gewebeproben entnommen und in Kaninchen injiziert, die anschließend deutliche Hypoglykämiezeichen aufwiesen. 1929 berichteten Howland und Mitarbeiter von der ersten chirurgischen Entfernung eines Insulinoms. Priestley war der Erste, der 1944 durch totale Pankreatektomie ein okkultes Insulinom im Pankreaskopf entfernte. Sechs Jahre zuvor definierte Allan O. Whipple eine Trias, die sich als eine Konstellation von durch Fasten induzierter Hypoglykämie mit Blutzuckerspiegeln unter 50 mg/% bei beginnender Symptomatik und Besserung durch Glukosezufuhr äußert.
In den folgenden Jahren wurden neuroendokrine Pankreastumore (pNENSs) lediglich als Insulinome bzw. Beta-Zell-Tumore oder "Nicht-Betazell-Tumore" bezeichnet und unterschieden. Zwanzig Jahre später, 1955, kam es dann zur nächsten großen Entdeckung eines faszinierenden NEPT.
"We feel that a new clinical syndrome can be supported, and we hope you will review your problem cases of peptic ulcer to determine if it is a definite syndrome and, if so, how frequently it occurs." Diesen Wunsch äußerte Dr. Robert Zollinger vor 50 Jahren während der initialen Präsentation des Zollinger-Ellison-Syndroms vor der American Surgical Association in Philadelphia. Zollinger und Ellison beschrieben damals nach der Behandlung von nur zwei Patienten eine Kombination aus rezidivierenden jejunalen Ulzera, einhergehend mit einer erhöhten Magensäure-Sekretion sowie einem Nicht-Betazell-Tumor des Pankreas, dem Gastrinom. Ungefähr 30 Jahre später definierten Stabile und Mitarbeiter das Gastrinom-Dreieck, welches von Duodenum, Pankreaskopf und dem Ligamentum hepatoduodenale gebildet wird und in dem zwischen 80 und 90 % aller Gastrinome lokalisiert sind.
In den 60er und 70er Jahren kam es dann nach der Entdeckung weiterer Hormone und dementsprechenden radioimmunologischen Nachweismethoden im Labor, zur Definition einer Reihe weiterer Tumorsyndromen. Als Beispiel dient das Verner-Morrison-Syndrom. Das nach den Autoren definierte Syndrom ist durch exzessive wässrige Diarrhöen gekennzeichnet, da die Tumore das sog. Vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP) sezernieren (sog. VIPome).
Zu erwähnen sind zudem die nichtfunktionellen neuroendokrinen Tumoren des Pankreas (NFPT). Sie rufen klinisch kein hormonelles Syndrom hervor, da sie entweder zu geringe Mengen an funktionell aktiven Hormonen, inaktive Vorstufen oder aber Hormone, die beim Menschen zu keinem typischen klinischen Krankheitsbild führen (z. B. pankreatisches Polypeptid), produzieren.

Nomenklatur und Klassifikation von pNENSs
Es besteht eine verwirrende Vielzahl von alternativ verwendeten Bezeichnungen für die hier diskutierten Tumore. Die Termini Karzinoid, endokriner Tumor, neuroendokriner Tumor, neuroendokrines Karzinom, APUDom, gastroenteropankreatischer Tumor und Inselzelltumor sind im Umlauf und werden leider auch heute noch immer benutzt. Von einer Gruppe international angesehener Pathologen wurde der Begriff "neuroendokriner Tumor" bzw. bei Vorliegen einer Metastasierung der Begriff "neuroendokrines Karzinom" vorgeschlagen, wobei die endokrinen Pankreastumoren auch als Inselzelltumoren bezeichnet werden. Allgemein sollte aber dem Terminus "neuroendokriner Pankreastumor" der Vorzug gegeben werden. Tumoren, die mit einem hormonellen Syndrom vergesellschaftet sind, welches die übermäßige Produktion des jeweiligen Hormons verursacht, werden als Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom), Insulinom, Glukagonom, etc. bezeichnet. Dagegen rufen nicht-funktionelle neuroendokrine Tumoren des Pankreas (NFPT) klinisch kein hormonelles Syndrom hervor. Von den meisten Autoren werden NFPT definiert als Inselzelltumoren, die keine hormonbedingte Symptomatik verursachen und die keine erhöht messbaren Hormonkonzentrationen im Serum verursachen.
Die neue WHO-Klassifikation ordnet die neuroendokrinen Pankreastumoren nach morphologischen, klinischen und funktionellen Gesichtspunkten klassifiziert. Morphologische Kriterien dieser Klassifikation sind die histologische Differenzierung, Größe sowie Angioinvasion, klinisch-funktionelle Kriterien und das Vorhandensein eines hormonellen Syndroms, verursacht durch die übermäßige Sekretion eines bestimmten Hormons (Insulinom, Glukagonom usw.). Auf dieser Basis ist eine Klassifikation möglich, die sowohl für die Morphologie, Funktion als auch Prognose von Relevanz ist.

Epidemiologie
Die Häufigkeit der kleinen (<1 cm), asymptomatischen pNENSs beläuft sich auf 0,4-1,5% aller Autopsiefälle. Bei systematischer Untersuchung des Pankreas liegt die Häufigkeit höher. Die Prävalenz funktionell aktiver oder inaktiver endokriner Pankreastumoren wird 1/100.000 geschätzt. Die Inzidenz des Insulinoms wird mit 4/10.000.000 und die des Gastrinoms auf 1,5/1.000.000 angegeben. Unter den resezierten Tumoren machen die hormonell (funktionell) aktiven Tumoren aktuell etwa 50% aus. Die Prävalenz der MEN1 wird mit 0,02 bis 0,2/1000 Personen angegeben, die Penetranz soll bis zum Alter von 50 Jahren über 90% betragen.

Molekulare Grundlagen
Während die molekularen Grundlagen der familiären pNENSs (neben dem MEN1 auch das von-Hippel-Lindau-Syndrom) mittlerweile etabliert sind, ist das Wissen um genetische Veränderungen, die mit der Tumorgenese und Progression von sporadischen pNENSs verbunden sind, immer noch sehr limitiert. In den letzten Jahren konnte jedoch in verschiedenen eleganten molekular- und zytogenetischen Studien eine Reihe von chromosomalen Alterationen bei pNENSs identifiziert werden. Eine der häufigsten chromosomalen Veränderungen in sporadischen pNENSs ist der Allelverlust auf Chromosom 11q13, der den Lokus des MEN-1 Genes beinhaltet. Die sonst entdeckten Chromosomaberrationen, die mittels vergleichenden Genomhybridisierungen und Alleltypisierungen in sporadischen pNENSs gefunden wurden, unterlagen zum Teil erheblichen Schwankungen.
Im Gegensatz zu anderen Tumoren, insbesondere auch dem duktalen Adenokarzinoms des Pankreas, spielen die Aktivierung von Onkogenen wie K-RAS oder Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie p53 oder p16 in der Tumorgenese der pNENSs praktisch keine Rolle. So scheint die Hypermethylierung der Cpg-Promoterregionen ein weit häufigerer Mechanismus der Tumorsuppressorgeninaktivierung bei pNENSs eine weit größere Rolle zu spielen.

Klinisches Erscheinungsbild
Insulinom
Die Whipple-Trias definiert das Leitsymptom der Erkrankung, die Hypoglykämie: Plasmaglukosekonzentrationen <40 mg/dl, Symptome der Hypoglykämie und Reversibilität der Symptome durch Glukosegabe. Die Symptome können in autonome (z. B. Schwitzen, Tremor) und neuroglukopenische (z. B. Sprachstörungen, bizarres Verhalten, Somnolenz, Krampfanfälle) eingeteilt werden. Verdächtig für das Vorhanden sein eines Insulinoms ist insbesondere eine rezidivierende neuroglukopenische Symptomatik. Gelegentlich wird diese Symptomatik missgedeutet und führt die betroffenen Patienten zunächst in eine neurologische oder psychiatrische Behandlung. Die Latenz zwischen ersten Beschwerden und endgültiger Diagnose kann Jahre betragen. Hypoglykämische Episoden treten bei Patienten mit Insulinom vor allem nach längerem Fasten auf. In der Anamnese sollten Symptome während der längsten Zeit des Tages ohne Nahrungsaufnahme (frühe Morgenstunden) und kürzliche Änderungen der Essgewohnheiten (nächtliche Zwischenmahlzeiten) sorgfältig erfragt werden. Bei einem Teil der Patienten tritt eine deutliche Gewichtszunahme auf.

Gastrinom
Eine Ulkuserkrankung liegt in über 90% der ZES-Patienten vor, wobei etwa 0,1% aller Ulkuspatienten ein ZES haben. In einer kürzlich erschienen Arbeit evaluierten Roy et al. die Symptome von 261 Patienten mit ZES über einen Zeitraum von 25 Jahren. Dabei zeigte sich, dass Bauchschmerzen bei 75% und Diarrhö bei 73% der Patienten auftraten. Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsverlust traten in 42%, 28%, 26% bzw. 17% der Fälle auf. Gastrointestinale Blutungen waren in einem Viertel der Patienten das initiale Symptom. Wie schwer die Diagnosestellung des ZES auch heute noch fällt zeigt, dass nur bei 3% der 261 Patienten initial die richtige Diagnose gestellt wurde. Die häufigsten Fehldiagnosen waren die idiopathische Ulkuskrankheit (71%), idiopathische Refluxkrankheit (7%) und chronische Diarrhöe (7%).  

Enorme Magenwandhypertrophie bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom.

NFPT
NFPT führen zu keinem spezifischen klinischen Syndrom. Die Diagnose der NFPT wird daher häufig erst relativ spät gestellt, da lediglich durch ihre Tumormasse Symptome hervorgerufen werden, vergleichbar denen exokriner Pankreastumoren. Die häufigsten Symptome bei Patienten mit sporadischen NFPT sind unspezifische abdominelle Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe), Ikterus, Gewichtsverlust bzw. eine palpable Tumormasse im Abdomen. Die Tumorlokalisation ist maßgeblich verantwortlich für die Art der auftretenden Symptome. NFPTs im Pankreaskopf führen häufig durch Obstruktion des intrapankreatisch verlaufenden Gallenganges zu einem Ikterus oder durch Irritation intrapankreatischer Nerven zu Rückenschmerzen, während sich Tumoren linksseitig der angesprochenen Gefäße eher durch unspezifische Oberbauchschmerzen bzw. als palpable Masse bemerkbar machen, oft aber sehr lange asymptomatisch bleiben.

MEN1-assoziierte pNENSs
Spezielle Informationen zu den MEN1-assoziierten pNENSs finden Sie unter MEN1.

Eine Zusammenfassung der klinischen Erscheinungsbilder der pNENSs ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Klinische Erscheinungsbilder der neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas

ZES: Zollinger-Ellison-Syndrom; WDHA: watery diarrhoea hypokalemia achlorhydria; ACTH: Adreno-Corticotropes-Hormon; CRF=Corticotropin-releasing Hormone; GRF=Growth-Hormone-Releasing-Hormon; PTH= Parathormon

Biochemische Sicherung und bildgebende Diagnostik

Biochemische Sicherung

Insulinom

Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Insulinoms stellt die parallele Bestimmung von Insulin, Blutglukose und C-Peptid die Grundlage der Diagnostik dar. Blutzuckerspiegel unter 40 mg/% und Insulinspiegel über 6µl/ml sind wegweisend für die Diagnose. Die gleichzeitige Erhöhung des C-Peptids schließt eine exogene Insulinzufuhr aus. Wesentliche Differentialdiagnose dafür ist die faktitielle Hypoglykämie, die durch die Bestimmung des C-Peptides und von Sulfonylharnstoff ausgeschlossen werden muss. Unabdingbar zum Beweis des endogenen Hyperinsulinismus ist die Funktionsdiagnostik. An zentraler Stelle steht dabei der unter stationären Bedingungen durchzuführende Hungerversuch. Die technisch einwandfreie Durchführung ist dabei entscheidend. So wird der Hungerversuch unter regelmäßiger Blutentnahme (alle 2 h) durchgeführt, Flüssigkeitsaufnahme in Form von Wasser und ungesüßtem Tee ist erlaubt. Neben Blutzucker wird zusätzlich Insulin, C-Peptid und Pro-Insulin bestimmt. Ein gemessen am Blutzucker relativ hoher Seruminsulin-, C-Peptid- und Proinsulinwert und damit ein insulinogener Index über 0,5 bestätigen die Diagnose. Der Hungerversuch erfolgt über einen Zeitraum von 72 h bzw. wird beim Auftreten hypoglykämischer oder neuroglykopenischer Symptome beendet.

Typischer Verlauf eines Hungerversuches mit kontinuierlichem Abfall des Blutzuckers und anhaltend hohen Insulin- und C-Peptid-Werten. (Bitte Bild anklicken um es zu vergrößern)

Gastrinom

Das Serumgastrin ist bei 98% der ZES-Patienten um mindestens das 3fache der Norm erhöht. Erhöhte Serumgastrinspiegel sind hinweisend, aber nicht beweisend für das Vorliegen eines ZES. So werden 2 Formen der Hypergastrinämie unterschieden. Die primäre Form, zu der auch das ZES gezählt wird, geht mit einer erhöhten Magensäureproduktion (Magen-pH < 4) einher. Neben dem ZES gehören die antrale G-Zell-Hyperplasie, eine Magenausgangsstenose oder in seltenen Fällen ein am Duodenalstumpf belassener Antrumrest nach BII-Operation dazu. Die sekundäre Hypergastrinämie ist Folge einer verminderten oder aufgehobenen Magensäureproduktion (z.B. chronisch atrophische Gastritis). Auch die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren führt zu unterschiedlich ausgeprägter Hypergastrinämie. Eine Differenzierung der sekundären Hypergastrinämie vom ZES gelingt durch den Sekretin-Provokationstest. Beim nüchternen Patienten, bei dem Protonenpumpeninhibitoren mindesten 48h vorher abgesetzt wurden, werden 2 I.E. Sekretin pro kg Körpergewicht per Bolus intravenös injiziert. Typisch für ein Gastrinom ist ein Anstieg des Serumgastrins um mehr als das Doppelte des Basalwertes. Die anderen genannten Erkrankungen zeigen bei diesem Test keinen signifikanten Anstieg des Serumgastrins. Liegt der Verdacht auf ein MEN1-assoziierten Gastrinom vor, ist vor einem diagnostisch zuverlässig verwertbaren Sekretintest ein primärer HPT zu sanieren, da eine Hyperkalzämie einen falsch positiven Sekretintest vortäuschen kann. Ein vergleichbarer, aber weniger sensitiver Test ist der Kalziumtest. So konnte dieser Test bei einigen ZES-Patienten mit negativem Sekretintest eine Hypergastrinämie nachweisen. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 34 ZES-Patienten konnte die Diagnose nach Kombination der beiden Stimulationstest in allen Patienten korrekt gestellt werden.

NFPT

NFPT können eine ganze Vielzahl von Hormonen, Proteinen und Glykoproteinen produzieren, vor allem Pankreatisches Polypeptid (PP), Chromogranin A (CgA), Neuronen-spezifische Enolase, oder beta-hCG . Da der Serumspiegel von CgA in 60-100% der Patienten mit NFPTs erhöht ist, ist CgA der momentan sensitivste Tumormarker, wobei Sensitivitäts- und Spezifitätsraten von 70-100% erreicht werden, um ein neuroendokrinen Tumor des Pankreas nachzuweisen. Nützlich ist der Marker insbesondere postoperativ, Bajetta und Kollegen konnten eine Spezifität für CgA von 85% für Tumor-freie Patienten nachweisen, und alle Patienten mit radiologisch nachweisbaren Leberläsionen hatten ein erhöhtes CgA. Bei bis zu 75% der NFPT sind auch erhöhte PP-Spiegel im Blut nachweisbar. PP-Spiegel korrelieren jedoch kaum mit der Tumorlast, bleiben nach erfolgter Resektion des Tumors oft erhöht und sind manchmal sogar in Patienten ohne neuroendokrine Pankreastumore erhöht. Beachtet werden muss auch, dass PP postprandial ebenso ansteigt, wie bei älteren Menschen, Diabetikern, nach Alkoholabusus, nach Darmresektion, bei chronischer Niereninsuffizienz und bei peptischen Ulzera.

MEN1
Spezielle Informationen zu den MEN1-assoziierten pNENSs finden Sie unter MEN1.

Bildgebende Diagnostik

Insulinom
Die Sensitivität hängt von der Lokalisation des Tumors und der Fertigkeit des Untersuchers ab. Im Pankreaskopf wird sie bis zu 100 %, im Pankreaskorpus mit 78 % und im Pankreasschwanz mit 60 % angegeben. Die Nachweisgrenze der Insulinome liegt bei einem Tumordurchmesser von 2-3 mm.

Durch die Anwendung der multiphasischen Dünnschicht-Aufnahmen konnte die Sensitivität der Computertomographie von 30% auf ca. 90% gesteigert werden. Auch die MRT hat in neuerer Zeit mittels Einsatz verbesserter Techniken gute Resultate zur Detektion von neuroendokrinen Pankreastumoren gezeigt. Die Expression der Somatostatinrezeptorsubtypen 2 und 5 ist entscheidend für die Sensitivität der Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (SRS). Aufgrund der Tatsache der geringen Expression dieser Rezeptorsubtypen bei Insulinomen ist eine positive Szintigraphie nur mit einer Sensitivität von 10-50% gegeben.

Endosonographie des Pankreas mit typischem echoarmen Befund eines Insulinoms.

Nach biochemischer Sicherung eines organischen Hyperinsulinismus durch einen Hungerversuch und Ausschluss eines metastasierten Insulinoms durch transabdominellen Ultraschall oder CT, sollte keine weitere präoperative Lokalisationsdiagnostik durchgeführt werden. Wie bereits erwähnt können durch intraoperativen Ultraschall und bidigitaler Palpation der gesamten Drüse nahezu alle Insulinome identifiziert werden. Eine Ausnahme besteht bei einer laparoskopisch geplanten Operation. Dort sollte präoperativ zusätzlich eine Endosonographie durchgeführt werden, um die intrapankreatische Lage des Tumors und seine Beziehung zum Ductus pancreaticus festzulegen. Zudem kann bei der laparoskopischen Technik keinesfalls auf die intraoperative, hier dann laparoskopische Sonographie verzichtet werden. Nur so lässt sich der Verlust der Palpation bei der laparoskopischen Operation kompensieren.

Gastrinom

Zwischen 80 und 90 % aller Gastrinome sind im so genannten Gastrinom-Dreieck lokalisiert, welches von Duodenum, Pankreaskopf und dem Ligamentum hepatoduodenale gebildet wird. Entgegen der früheren Annahme, dass etwa 80% aller Gastrinome im Pankreas und nur 20% im Duodenum liegen, konnte von Sugg et al. gezeigt werden, dass 50 - 70% aller Gastrinome in der Duodenalwand liegen.
Die Größe der Tumoren variiert mit ihrer Lage: Pankreatische Gastrinome messen 1-3 cm im Durchmesser, dagegen sind Duodenalwandgastrinome gewöhnlich < 1 cm groß. Darum existiert bis heute kein zufrieden stellendes Verfahren, Duodenalwandgastrinome präoperativ darzustellen. Meist bilden sich nur ihre Lymphknotenmetastasen ab. Norton präsentierte 1999 ihre Ergebnisse bei über 150 Patienten mit reseziertem Gastrinom. Bei Patienten mit sporadischem ZES erreichten die präoperativen Lokalisationsverfahren folgende Sensitivitätsraten: Trans-abdomineller Ultraschall 24%,

Gastrinomdreieck

Computertomographie 39%, Kernspintomographie 46% und selektive Angiographie 48%. Dagegen ermöglicht die Endosonographie selbst kleinste Tumoren zu entdecken und hat sich als das sensitivste Verfahren zur Entdeckung von pankreatischen Gastrinomen etabliert.

Zimmer und Mitarbeiter konnten bei 15 Patienten mit ZES in 79% den pankreatischen Tumor korrekt lokalisieren. Anderson et al. wiesen alle 36 pankreatischen Gastrinome bei ihren Patienten nach. Allerdings ist auch die Endosonographie fast nie in der Lage, Duodenalwandgastrinome zu identifizieren. Auch die SRS soll eine hohe Sensitivität von über 90% besitzen, wobei hier in der Literatur meist keine Differenzierung zwischen Primärtumor und Metastasen gemacht wird. Die Untersuchung eignet sich gut zum Staging der Erkrankung, jedoch nur ausnahmsweise zur Lokalisation von Primärtumoren. Ähnlich dem Vorgehen beim Insulinom ist auch beim sporadischen Gastrinom die subtile chirurgische Exploration des Pankreas mit Palpation der Drüse und intraoperativem Ultraschall (IOUS), sowie die Duodenotomie die Methode der Wahl um ein Gastrinom zu lokalisieren. Die Sensitivitätsraten für Palpation und IOUS liegen bei 91% bzw. 95%.

Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie mit deutlicher Anreicherung in der Leber bei einem Patienten mit hepatisch metastasiertem Gastrinom.

NFPT
NFPT sind bei Diagnosestellung meist ? 5cm im Durchmesser. Dadurch ist die präoperative Lokalisation erheblich erleichtert und gelingt und im Gegensatz zu den oft sehr kleinen Insulinomen und Gastrinomen in den allermeisten Fällen.CT, MRT und US erzielen jeweils Detektionsraten von > 90%.

Die hochauflösende, multiphasische Spiral- Computertomographie ist heutzutage die Methode der Wahl um NFPTs und ihre eventuell vorhandenen Metastasen nachzuweisen. Der Zeitpunkt nach Kontrasmittelinjektion ist äußerst wichtig, da sich die hypervaskulären Tumoren 20-30 Sekunden nach Gabe des Kontrastmittels besonders anreichern und vereinfacht darstellen lassen.

Auf Grund der erwähnten einfachen Diagnosestellung der NFPT durch CT und US spielt die Endosonographie (EUS), bei weitem nicht die bedeutende Rolle, die ihr bei der Lokalisation der kleineren funktionellen endokrinen Pankreastumore gewiss. Die SRS hat bei NFPT eine Sensitivitätsrate von 80-95%.



Hochauflösendes Spiral-CT mit hepatisch metastasiertem neuroendokrinen Pankreastumor.

Limitierend ist, dass durch die SRS oft keine Aussage über die exakte anatomische Lokalisation getroffen werden kann. Dennoch ist die SRS nicht nur zur Abgrenzung gegenüber exokrinen Pankreastumoren die wesentliche Untersuchung, sondern auch allen anderen Untersuchungen im Staging der Erkrankung überlegen.

Prognose

Unter den Pankreastumoren haben die pNENSs aufgrund eines häufig langsamen Wachstums eine vergleichsweise günstige Prognose. Genau so heterogen wie die klinische Symptomatik der Tumore ist jedoch auch ihre Prognose. Kleine, benigne Insulinome werden durch eine einfache Enukleation entfernt. Die Patienten sind damit in der Regel geheilt. Gastrinome und NFPTs dagegen metastasieren in 50-80% und bei 30% der Patienten liegen schon bei Diagnosestellung Lymphknoten- bzw. Fernmetastasen vor, wobei die 10-Jahresüberlebensrate in Abhängigkeit vom Tumortyp und einer bereits erfolgten Metastasierung zwischen 5 und 74% liegt. Neben den Prognoseunterschieden zwischen den Tumorentitäten, so ist die Prognose auch innerhalb der einzelnen Tumoren je nach genetischem Hintergrund unterschiedlich, was anhand des Gastrinoms beispielhaft dargestellt werden soll. Das sporadische Gastrinom hat nach kurativer Resektion eine 15-Jahresüberlebensrate von 90%. Beim Vorliegen von Lebermetastasen betragen die 15 Jahresüberlebensraten immerhin noch 68 %. Der natürliche Verlauf der MEN1-Gastrinome erstreckt sich über eine noch längere Zeit als der sporadischen Gastrinome. Bei sporadischen und bei MEN1-Gastrinomen wird das Überleben durch die Präsenz bzw. Entwicklung von Lebermetastasen bestimmt, wobei das 10-Jahresüberleben bei 96 % ohne Lebermetastasen und 30 % mit Lebermetastasen liegt .

Operative Therapie
Operationsindikation beim Insulinom
Entscheidend für die Indikationsstellung zur Operartion ist ein akkurat durchgeführter und dokumentierter Hungerversuch mit biochemischem Nachweis des organischen Hyperinsulinismus und sicherem Ausschluss einer faktiziellen Hypoglykämie, induziert durch Insulingabe oder Einnahme von oralen Antidiabetika. Nach biochemischer Sicherung des Insulinoms ist die Operationsindikation immer gegeben

Operatives Vorgehen beim sporadischen Insulinom

Die einzig kurative Behandlungsmethode eines Insulinoms ist die komplette operative Entfernung. Hierdurch werden die Symptome der Neuroglukopenie und auch der hyperadrenergen Reaktion dauerhaft beseitigt. Benigne Insulinome sollten parenchymsparend und möglichst lokal entfernt werden. Dies gelingt in erfahrener Hand in über 95% durch den Ersteingriff. Wesentlich sind eine gute Vorbereitung des Patienten und die Operation in erfahrener Hand, am besten in einem entsprechenden Zentrum. Nach Eröffnung des Abdomens erfolgt ein ausgedehntes Kocher-Manöver. Anschließend werden Pankreaskorpus und -schwanz aus dem Retroperitoeneum mobilisiert. Anschließend erfolgt die bidigitale Palpation des gesamten Pankreas, die bei solitärem Befund in über 95% der Fälle erfolgreich ist.
Anschließend erfolgt auch bei bereits identifiziertem Tumor eine IOUS, deren Nutzen in zahlreichen Studien belegt ist. Angestrebtes Verfahren beim benignen Insulinom ist die parenchymsparende Enukleation. Bei oberflächlicher Lage gelingt dies in der Regel gut, da die Tumoren meist eine Pseudokapsel haben, wodurch sich eine klare Dissektionsebene zwischen Tumor und normalem Pankreas etablieren lässt. Liegt der Tumor tief im Parenchym oder in unmittelbarer Nähe zum Pankreasgang, ist ein Resektionsverfahren entsprechend der Lokalisation vorzuziehen.

Enukleation eines benignen Insulinoms.
Dies bedeutet in der Mehrzahl der Fälle eine milzerhaltende Pankreaslinksresektion. In sehr seltenen Fällen kann bei großen Tumoren oder tiefer Lokalisation im Pankreaskopf auch eine pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie erforderlich sein. Besteht der Verdacht oder Nachweis der Malignität, so ist aus Radikaliätsgründen eine onkologische Pankreasresektion mit Lymphadenektomie vorzunehmen.

Operationsindikation beim sporadischen Gastrinom

Nicht nur zur Zeit der Erstbeschreibung 1955, sondern auch noch Mitte der siebziger Jahre lautete das von Robert Zollinger vorgeschlagene Erfolgsrezept zur Behandlung des ZES: "Removal of either all of the tumor or all of the acid surface." Eine operative Behandlung von sporadischen Gastrinomen ist immer angezeigt, auch bei negativem Nachweis der bildgebenden Verfahren, wenn keine diffusen Lebermetastasen vorliegen. In einer Studie an fast 200 Patienten mit Gastrinomen konnte gezeigt werden, dass nach einer Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren 41% der operierten Patienten dauerhaft geheilt waren. Zudem entwickelten 29% der konservativ behandelten Patienten Lebermetastasen, während dies bei nur 5% der primär operierten Patienten zu beobachten war (P< 0,001).

Operatives Vorgehen beim sporadischen Gastrinom

Standardvorgehen beim sporadischen Gastrinom ist die komplette Freilegung des Pankreas mit bidigitaler Palpation und intraoperativer Sonographie (IOUS). Zu berücksichtigen ist hierbei, dass sich mehr als 90% der Gastrinome im sog. Gastrinomdreieck (resultierend aus Verbindungslinien zwischen Pankreaskopf, Pars descendens duodeni und Lig. hepatoduodenale) befinden.
Standardtherapie ist die Duodenotomie und Resektion von Duodenalwandgastrinomen sowie die Enukleation von pankreatischen Gastrinomen im Kopf oder die Linksresektion bei Tumoren im Korpus-Schwanz-Bereich. Abgesehen von der Resektion/Enukleation des Primärtumors ist eine ausgedehnte Lymphknotendissektion (Ligamentum hepatoduodenale, A. lienalis, peri- und retropankreatisch) notwendig, auch wenn kein Primärtumor nachgewiesen wurde, da es primäre Gastrinome in Lymphknoten geben soll bzw. makroskopisch nicht detektierbare duodenale Mikrogastrinome mit Lymphknotenmetastasen.

Kleines sporadisches Duodenalwandgastrinom nach Duodenotomie.

Glukagonome, VIPome und Somatostatinome

VIPome, Glukagonome und Somatostatinome sollten ebenfalls einem aggressiven chirurgischen Vorgehen unterzogen werden, wenn dies nach einem entsprechenden Staging möglich erscheint. Aufgrund der sehr kleinen vorliegenden Fallzahlen und fehlender Langzeitnachbeobachtungsdaten ist die optimale Behandlung der Somatostatinome bis heute nicht definiert. Bei Patienten mit Lebermetastasen sollte ein Tumordebulking zur Senkung der Hormonkonzentrationen im Serum und der damit verbundenen klinischen Symptomen in Erwägung gezogen werden. Aufgrund des Fehlens entsprechender Daten, kann nur aus Einzelberichten von einer verbesserten Prognose für den Patienten geschlossen werden.
Im Gegensatz zu Gastrinomen und benignen Insulinomen sind diese Tumoren meistens groß (mehrere Zentimeter im Durchmesser) und können in allen Abschnitten der Drüse liegen. Zu einer adäquaten Behandlung sind formale Pankreasresektionen notwendig, ebenso wie Leberresektionen bei Metastasen, wenn dies denn möglich ist. In Ausnahmefällen können diese Tumoren bzw. ihre Lebermetastasen durch Resektion des Primärtumors und Lebertransplantation oder auch durch Exenteration und Clustertransplantation behandelt werden. Diese Therapieoptionen sind jedoch als experimentell anzusehen und die mittelfristigen Ergebnisse sind relativ ernüchternd, wobei es sich um Eingriffe mit hoher Morbidität und Mortalität handelt.

NFPTs
Operationsindikation

Die chirurgische Therapie spielt unter den Optionen bei NFPT die entscheidende Rolle. Das Hauptziel ist die potentiell kurative R0-Resektion des Primärtumors und seiner Metastasen, da dies die einzige Heilungschance für die Patienten darstellt, Symptome lindert und die Überlebensrate steigert.
Im Gegensatz zum duktalen Adenokarzinom des Pankreas, an dem mindestens 80% im ersten Jahr nach Diagnosestellung versterben, sind NFPT sehr langsam wachsende Tumoren. Viele Patienten überleben 5 Jahre und länger, selbst wenn Metastasen vorliegen. Daher ist die Indikation zur Operation bei Patienten mit NFPT ohne diffuse Fernmetastasierung immer gegeben. Dies schließt auch benigne, kleine NFPT ein, da diese ein signifikantes Potential zur malignen Entartung haben.

Whipple-Präparat eines NFPT NF-PET (Pfeil) mit atypischer resezierter Lebermetastase.

Die meisten Autoren empfehlen heute ein aggressives chirurgisches Verfahren, auch bei regionalen Metastasen. Das wesentliche Ziel ist die potenziell kurative Resektion ohne Zurücklassen von Tumor (R0-Resektion) oder eine zytoreduktive Chirurgie (Debulking), wobei durch die Resektion etwa 90% der Tumormasse entfernbar sein sollte. Üblicherweise bedeutet dies eine partielle Duodenopankreatektomie oder Linksresektion, ggf. mit Resektion oder Rekonstruktion der V.portae und/oder die Resektion von synchronen Lebermetastasen. Kurative Resektionen sind in bis zu 80% der Fälle möglich mit 5-/10-Jahres-Überlebensraten von etwa 65 bzw. 50%. Auch wiederholte Resektion wegen Lokalrezidivs und/oder Metastasen sind indiziert, um die Überlebenszeit zu verlängern.

Operatives Vorgehen

Kleine sporadische NFPT (< 2cm) ohne Hinweise auf Metastasierung sollten parenchymsparend enukleiert werden, sofern dies ohne Verletzung des Pankreasganges durchgeführt werden kann. Dies lässt sich auch gut laparoskopisch bewerkstelligen. Bei Patienten mit größeren NFPT im Bereich des Pankreaskopfes sollte dagegen immer eine partielle Pankreatikoduodenektomie durchgeführt werden. Hierbei ist inzwischen, wenn technisch möglich, die pyloruserhaltende Variante die Methode der Wahl, da in prospektiv, randomisierten Studien die Gleichwertigkeit der pylorus-erhaltenden Pankreatikoduodenektonie gegenüber der klassischen Operation nach Whipple dokumentiert wurde. Bei großen sporadischen NFPT im linksseitigen Pankreas ist eine Pankreaslinksresektion mit Splenektomie indiziert. Eine milzerhaltende Pankreaslinksresektion ist zwar theoretisch möglich, sollte aufgrund der hohen Rate peripankreatischer Lymphknotenmetastasen aus onkologischen Gründen nicht vorgenommen werden.

MEN1-assoziierte pNENSs
Spezielle Informationen zu den MEN1-assoziierten pNENSs finden Sie unter MEN1.

Laparoskopisches Vorgehen

Laparoskopische Chirurgie für kleine pNENSs ist sinnvoll, technisch machbar und sicher. Die Planung und Durchführung sollte allerdings nur in Zentren erfolgen, die eine ausgewiesene Expertise für die endokrine Pankreaschirurgie und die laparoskopische Chirurgie im Allgemeinen haben. Unsere Klinik führt bereits seit mehreren Jahren laparoskopische Operationen bei pNENSs erfolgreich durch.

Welche pNENSs eignen sich zur laparoskopischen Resektion?

Die laparoskopische Enukleation sollte für benigne unter 2cm durchmessende Tumoren reserviert sein. Dies gilt insbesondere für Insulinome, aber auch kleine NFPT. pNENSs im Pankreaskopf können enukleiert im Pankreaskorpus oder -schwanz durch Enukleation oder Pankreaslinksresektion behandelt werden. Der Enukleation ist der Vorzug zu geben, wenn dies die Nähe zum D. wirsungianus und zu den Milzgefäßen ermöglicht.

Laparoskopische Enukleation eines Insulinom des Pankreasschwanzes.

Dieser Eingriff sollte, wenn möglich, milzerhaltend durchgeführt werden. Hierzu muss das linkseitige Pankreas bis zur gedachten Resektionslinie komplett von den Milzgefäßen, ins-besondere der Milzvene, abpräpariert werden. Alternativ können die Milzgefäße zusammen mit dem Pankreas reseziert werden. Die Durchblutung der Milz wird dann von den Aa. gastricae brevis übernommen




Enukleiertes Insulinom.

Postoperatives Ergebnis.